ФЕОХРОМОЦИТОМА. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
Коваленко Андрей Евгеньевич
Заведующий хирургическим отделением Института эндокринологии и обмена веществ
им.В.П.Комиссаренко АМН Украины доктор медицинских наук

           Одной из наиболее сложных, и в тоже время интересных, проблем эндокринной хирургии является лечение больных с катехоламин-секретирующими опухолями. Многогранность патофизиологических механизмов развития заболевания, обусловленная действием гормонов, вырабатываемых опухолью, обуславливает сложную клиническую диагностику.
            Исторические аспекты
           1886 г. Немецкий патологоанатом Frankel впервые описал феохромоцитому, найденную при аутопсии в двух надпочечниках у 18-летней девушки, умершей внезапно от коллапса.
            1893 г. Manasse сообщил о пациенте с феохромоцитомой и в 1896 г. демонстрировал, что подобные опухоли приобретают желто-коричневый цвет при окраске солями хрома.
            1912 г. L.Pick предложил термин «феохромоцитома» (от греч. «phaios» (темный цвет); «chroma» (соли хрома); «cytoma» (опухоль)
            1926 г. Roux  (Швейцария) и  C.H.Mayo (США) успешно удалили феохромоцитому. Оба пациента имели скрытую опухоль с пароксизмальными эпизодами гипертензии, которые прошли после операции.
            De Courcy 1952 г. и  Sipple 1961 г. Отметили возрастание количества тиреоидных карцином, связанных с феохромоцитомой.
            1953 г. Glushien сообщил о связи феохромоцитомы с ангиоматозом сетчатки (болезнь Хиппеля).
            Эпидемиология
            Феохромоцитома встречается у 1% больных с постоянно повышенным диастолическим артериальным давленим, являясь одной  из причин гипертензии. В популяции феохромоцитомы встречаются редко, с частотой  1 : 200 000 в год, а заболеваемость составляет не более 1 человека на 2 млн. населения.
            Опухоль может возникнуть у лиц любого возраста, но наиболее часто наблюдается между 20 и 40 годами. Распространенность феохромоцитом среди взрослых мужчин и женщин одинакова, однако среди детей встречается чаще  у мальчиков – в 60%. Множественные опухоли у детей обнаруживаются чаще, чем у взрослых (соответственно в 35 и 8% случаев). Американские исследователи утверждают, что несмотря на совершенство методов диагностики, приблизительно у 1/3 больных диагноз феохромоцитомы при жизни установить не представляется возможным.
            Этиология
            Феохромоцитома является классическим представителем опухолей, происходящих из клеток диффузной нейро-эндокринной системы (АРUD-системы), основной отличительный признак которых - способность захвата и декарбоксилирования аминов (amine precursors uptake and decarboxylation), что позволяет объяснить сложные клинико-морфологические феномены этого заболевания.
            Опухоль развивается из специфических хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы, эмбриогенетически родственных клеткам симпатической нервной системы и дающих положительную хромаффинную реакцию, то есть способность окрашиваться солями хрома в желто-коричневый цвет.
            Причины заболевания неизвестны. Феохромоцитома встречается спорадически, но в 10% наблюдений не исключается генетическая природа заболевания, ассоциированная с некоторыми семейными синдромами. Наследственность определяется геном доминантного типа с высокой степенью пенетрантности.
           Наследственные синдромы 
           МЭН 2 А (синдром Сиппла) Этот наследственный синдром обусловлен дефектом одного из локусов 10-й хромосомы. Компоненты синдрома: медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия или аденома паращитовидных желез (клинически проявляются гиперпаратиреозом), феохромоцитома и (реже) двусторонняя гиперплазия коры надпочечников. МЭН 2 В Компоненты синдрома: феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, утолщение роговичных нервов, аденома паращитовидной железы, марфаноподбный синдром, нейромы слизистых оболочек губ, век, языка, ганглионейромы кишечника, мегаколон. 
            Нейроэктодермальные синдромы:
            1. Феохромоцитома  + нейрофиброматоз типа (NF-1) (болезнь Реклингхаузена – периферические нейрофибромы)
            2. Феохромоцитома  + мозжечково-ретинальный гемангиобластоматоз типа 2 (синдром Хиппеля-Линдау). Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причиной изменений является мутация VHL-гена в хромосоме-3. Фенотипическими проявлениями заболевания могут быть: ангиобластомы, ретинальные ангиомы, гемангиобластомы и нейробластомы мозжечка и спинного мозга, рак почек, кисты и опухоли поджелудочной железы, почек, придатка яичка, эндолимфатические кисты. При этом синдроме феохромоцитомы выявляются лишь у 10-20% пациентов, часто бывают мультицентричными.
            Патогенез заболевания
            Патогенез заболевания обусловлен избыточным поступлением в кровь адреналина и норадреналина. В большинстве случаев феохромоцитома секретирует оба вида катехоламинов. Некоторые опухоли продуцируют только один из этих моноаминов, и очень редко преобладающим продуктом является дофамин. Кроме катехоламинов феохромоцитома может продуцировать серотонин, АКТГ, ВИП, соматостатин, опиоидные пептиды, α-МСГ, кальцитонин, ПТГ-подобные пептиды и нейропептид Y (сильный вазоконстриктор).
            Чаще всего феохромоцитома - инкапсулированная, хорошо васкуляризованная опухоль диаметром около 5 см и весом от 20 до 100 г. Соответствия между размерами опухоли, уровнем катехоламинов в крови и клинической картиной не существует. Мелкие опухоли могут синтезировать и секретировать в кровь большие количества катехоламинов, тогда как крупные опухоли метаболизируют катехоламины в собственной ткани и секретируют лишь небольшую их долю.
            Локализация заболевания
            В 90% случаев феохромоцитомы возникают в мозговом веществе надпочечников. Гораздо реже опухоли локализуются вне надпочечников: в 8% — в аортальном поясничном параганглии (органе Цукеркандля), менее чем в 2% случаев — в брюшной и грудной полости (параганглиях, мочевом пузыре, воротах печени и почек) и менее чем в 0,1% случаев — в области шеи (бифуркация сонной артерии). Описаны интраперикардиальные и миокардиальные феохромоцитомы, обычно они располагаются в области левого предсердия. Спорадические одиночные феохромоцитомы чаще локализуются в правом надпочечнике, в то время как семейные формы являются двусторонними мультицентричными. При двусторонних опухолях надпочечников увеличивается вероятность наследственных синдромов.
            Клинические проявления заболевания
            Жалобы Большинство больных с феохромоцитомой и гипертоническими кризами жалуются на головную боль. Обычно боль пульсирующая, локализуется в лобной или затылочной области, нередко сопровождается тошнотой и рвотой. Потливость наблюдается у 60 – 70 %  больных, которая   более выражена на верхней части тела. У 51% больных с постоянной артериальной гипертонией и 73% больных, страдающих  гипертоническими кризами, отмечается сердцебиение (при этом тахикардия может отсутствовать). Часто отмечаются жалобы на тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области, нарушение перистальтики кишечника и запоры. Иногда наблюдаются ишемический колит, кишечная непроходимость, мегаколон. При феохромоцитоме повышен риск желчекаменной болезни (причина не выяснена). Сужение сосудов конечностей под влиянием катехоламинов может вызывать боль и парестезию, перемежающуюся хромоту, синдром Рейно, ишемию, трофические язвы.
            Артериальная гипертония У 50% больных с феохромоцитомой имеется артериальная гипертония  и  наблюдаются гипертонические кризы. Ортостатические изменения АД и ЧСС у нелеченных больных с артериальной гипертонией заставляют заподозрить феохромоцитому. Эти изменения могут быть обусловлены подавлением симпатических рефлексов и уменьшением ОЦК. У больных с феохромоцитомой АД нестабильно, колеблется в широких пределах и плохо контролируется лекарственными средствами.
            Приступы (катехоламиновые кризы)   Наиболее характерна для катехоламиновых кризов классическая триада симптомов в виде внезапной сильной головной боли, повышенного потоотделения и сердцебиения, которая имеет высокую специфичность - 94% и чувствительность - 91%. Отсутствие всех трех симптомов определенно отвергает диагноз феохромоцитомы.
            Приступы могут быть редкими (раз в несколько месяцев) или очень частыми  (до 24-30 раз в сутки). Примерно у 75% больных приступы случаются не реже одного раза в неделю. Со временем приступы повторяются все чаще, но тяжесть их не увеличивается. Продолжительность приступа обычно менее 1 ч, но некоторые приступы могут длиться целую неделю. Как правило, приступы развиваются быстро, а проходят медленно. Для приступов характерны одни и те же симптомы: чаще всего в начале приступа ощущаются  сердцебиение и нехватка воздуха. Опосредуемый  α- адренорецепторами  спазм периферических сосудов обусловливает похолодание и влажность кистей и стоп, а также бледность лица. Возрастание сердечного выброса (ß – адреностимуляция) и сужение сосудов приводит к резкому повышению АД. Уменьшение теплопотерь и ускорение обмена могут вызывать лихорадку или приливы и увеличивать потоотделение. Тяжёлые или длительные приступы могут сопровождаться тошнотой, рвотой, нарушениями зрения, болями в груди или животе, парестезией и судорогами. Часто после приступов остаётся сильная усталость.
            Приступы могут быть вызваны давлением на область локализации опухоли, психическим возбуждением, физической нагрузкой, изменением позы, чиханием, пробой Вальсальвы, гипервентиляцией, мочеиспусканием и натуживанием при дефекации. Провоцировать приступы могут некоторые запахи, а также потребление сыра, пива, вина и крепких алкогольных напитков. Приступы могут быть также спровоцированы ангиографией, интубацией трахеи, общей анестезией, родами и оперативными вмешательствами. Наблюдали приступы после приема β-адреноблокаторов, никотина, трициклических антидепрессантов, морфина,  метоклопрамида, дроперидола, производных фенотиазина.
            Физикальное исследование Пациенты с активно секретирующими опухолями обычно худые, возбуждённые, АД повышено. У больных  отмечается чувство жара, хотя кожа лица и груди бледная, а конечности холодные и влажные. Из-за   постоянного спазма сосудов и снижения ОЦК могут наблюдаться ортостатическая гипотония и тахикардия. У 40% больных с артериальной гипертонией имеется гипертоническая ретинопатия 1-й или 2-й степени, у 53% - 3-й или 4-й степени. После удаления опухоли и нормализации АД состояние глазного дна почти всегда улучшается
По особенностям течения выделяют три формы заболевания:
  • пароксизмальная форма артериальной гипертензии (встречается у трети больных)
  • постоянная форма артериальной гипертензии (отмечается у половины больных)
  • бессимптомная форма, протекающая без характерных признаков (отмечается у пятой части больных)
По степени выраженности клинических симптомов различают три стадии заболевания:
  • 1 стадия – начальная (редкие приступы с короткими гипертоническими кризами (АД до 200 мм рт. ст.) 
  • 2 стадия – компенсированная (продолжительные приступы (до 30 мин)  не чаще 1 раза в неделю с повышением АД до 250 мм рт. ст., с гипергликемией, глюкозурией; в межприступный период сохраняется постоянная артериальная  гипертензия)
  • 3 стадия – декомпенсированная (ежедневные продолжительные гипертонические кризы с подъемом давления до 300 мм рт. ст. и сохранение гипертензии в межприступный период; сохраняется так же гипергликемия и глюкозурия, нарушается зрение, волосяной покров)                 
            Осложнения катехоламиновых кризов   Гипертензия, которая сопровождается феохромоцитома, является, в основном, следствием интенсивной циркуляции катехоламинов, высвобождающихся из опухоли. Систематическое поступление норадреналина и адреналина увеличивает частоту сердечных сокращений и сопротивление в периферических сосудах, усиливает сократимость миокарда и понижает венозный тонус. Гипертонические кризы сопровождаются кардиоваскулярными осложнениями. Иногда развиваются  инфаркты миокарда  и острый отек легких (как следствие левожелудочковой недостаточности). Другое частое остро развивающее осложнение – инсульт. Ишемический инсульт возникает в результате повышенной коагуляции и сосудистого спазма, геморрагический – в результате высокой артериальной гипертензии. Дилатация желудочков с пристеночным тромбозом иногда ведет к эмболии сосудов мозга. В результате длительной периферической вазоконстрикции за гипертоническим кризом может последовать шок. При феохромоцитоме может развиться острый геморрагический некроз опухоли. Он проявляется симптомами острого живота, ассоциированного с гипертензией, которая потом может смениться  гипотензией. Последовательно отмечаются артериальная и венозная дилатация, как результат падения уровня катехоламинов и внезапная смерть.

           Диагностика
Контингент больных, подлежащих обследованию на наличие феохромоцитомы:
  • пациенты с тяжелой стойкой артериальной гипертензией, характеризующейся  кризовым течением при неэффективности применения стандартной гипотензивной терапии
  • любая форма артериальной гипертонии у детей
  • наличие МЭН синдромов, а также ближайшее родство с такими больными, даже если симптомы феохромоцитомы и                   нарушения АД отсутствуют
  • повышение АД после назначения β-адреноблокаторов или ганглиоблокаторов
  • изменения ЭКГ или лабораторных показателей, которые можно объяснить повышением уровня катехоламинов в крови
  • необъяснимая лихорадка
  • новообразование в области надпочечников, выявленное при УЗИ, КТ или МРТ
            Лабораторная диагностика
            Основной критерий диагноза феохромоцитомы - повышенный уровень катехоламинов или продуктов их распада в моче или плазме.
            Самая надежная и доступная проба - определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина — биологически неактивных продуктов метилирования адреналина и норадреналина) в суточной моче. Более чем у 95% больных с феохромоцитомой уровень метанефринов в моче повышен. Можно определять общую концентрацию метанефринов в разовой порции мочи, полученной сразу после приступа. Ложноположительные результаты могут отмечаться у больных, принимавших хлорпромазин, бензодиазепины или симпатомиметики.
            Достаточно простым и достоверным методом является определение общей концентрации свободных катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в моче. Исследование концентрации ванилилминдальной кислоты в моче менее надежно, поскольку часто дает ложноотрицательные или ложноположительные результаты. Многие лекарственные средства и пищевые продукты влияют на результат этого анализа.
            Фармакологические тесты    Разработка надежных методов определения содержания катехоламинов и их метаболитов в моче сделала ненужным проведение медикаментозных тестов, которые малоспецифич­ны и сопряжены со значительным риском. Однако одна из модификаций адренолитического теста может оказаться полезной в качестве лечебной пробы у больных с гипертоническим кризом, наводящим на мысль о феохромоцитоме. При постоянной гипертензии и артериальном давлении не ниже 160/110 мм рт. ст. применяется проба с α-адреноблокаторами фентоламином (реджитином) или тропафеном.  Вводят внутривенно 5 мг фентоламина или 1 мл 1% либо 2% раствора тропафена. Снижение артериального давления в течение 5 мин на 40/25 мм рт.ст. по сравнению с исходным позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы. Следует учитывать, что после применения α-адреноблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса, поэтому после проведения пробы больные в течение двух часов должны лежать. Провокационные тесты у лиц с нормальным артериальным давлением таят в себе опасность, и показания к их прове­дению возникают редко.
            Установление локализации опухоли
            Если диагноз феохромоцитомы по данным физикального и лабораторного исследований установлен, необходимо визуализировать опухоль.
            Компьютерная или магнитно-резонансная томография органов забрюшинного пространства, брюшной полости и таза позволяют выявить до 95% феохромоцитом, так как 97% опухолей локализуются ниже диафрагмы и 90% являются внутринадпочечниковыми. Расширяет возможности рентгенологической диагностики применение мультиспиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием.
            Сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином  является чувствительным и специфичным методом визуализации надпочечниковых и вненадпочечниковых феохромоцитом. Пока это исследование выполняют лишь в отдельных клиниках, но в будущем оно может стать методом массового обследования.
            Лечение
            Единственным радикальным методом лечения катехоламин секретирующих опухолей является хирургический. Операция может быть отложена в случаях острого нарушения коронарного кровообращения, выраженной сердечно-сосудистой недостаточности до их исчезновения или смягчения течения.
            Операцию лучше производить в клиниках, имею­щих опыт ведения больных с феохромоцитомой. Хирургическая смертность при этом оказывается ниже 2—3%.
            Перед операцией необходимо стабилизировать АД; как правило, этого удается достичь за несколько дней. Лечение проводится в палате интенсивной терапии.
Неотложное медикаментозное лечение:
  • Строгий постельный режим, изголовье кровати должно быть приподнято
  • Блокада α-адренорецепторов (тропафен (реджитин) в/венно, струйно 1мл 1% раствора в 10 мл изотонического раствора NaCL. Повторять введение каждые 5 минут до купирования криза)
  • Блокаду β-адренорецепторов для предупреждения или устранения аритмий можно проводить только на фоне блокады α-           адренорецепторов. Используют пропранолол (1—2 мг в/в каждые 5—10 мин)
  • Если блокада α-адренорецепторов оказалась эффективной, может потребоваться восполнение ОЦК
            Оптимальным и наименее травматичным хирургическим доступом является люмботомия.  В процессе выполнения адреналэктомии с опухолью необходимо непрерывно мониторировать артериальное давление, центральное венозное давление и проводить электрокардиографию. Для стабилизации гемодинамических показателей во время первого этапа операции, до перевязки центральной вены надпочечника, используется тропафен или реджитин в сочетании с β-блокаторами. Важнейшее значение имеет воспол­нение потерь жидкости. Гипотензию во время операции лучше купировать возмещением объема, чем введением вазоконстрикторов. Во время второго этапа операции после перевязки центральной вены надпочечника и резкого прекращения поступления в кровоток катехоламинов стабильность гемодинамики поддерживается трансфузией кровезаменителей, плазмы и крови, глюкокортикоидами. Необходимо подчеркнуть, что важной профилактикой адреналовых кризов во время операции является бережное отношение к опухоли, следует избегать ее излишней пальпации, и быстрота выполнения вмешательства.
            Морфологическая характеристика
            Макроскопически опухоль имеет вид узла шаровидной формы, на разрезе бурого или буровато-серого цвета. При воздействии хромовых солей поверхность разреза через одну две минуты приобретает темно-серый  цвет. Масса опухоли может достигать 3кг. Консистенция плотная, на разрезе часто заметны некрозы, кровоизлияния, вторичные кисты. Феохромоцитомы небольших размеров (1-3 см в диаметре) иногда не имея четких границ, переходят в окружающее мозговое вещество надпочечника. Более крупные опухоли имеют капсулу, к которой прилежит истонченный корковый слой надпочечника.
            Примерно 10-15% феохромоцитом являются злокачественными. Вероятность злокачественности высока при значительном увеличении экскреции дофамина с мочой, размерах опухоли свыше 6 см и признаках вненадпочечникового роста. Очевидность малигнизации может проявиться  спустя несколько лет после успешного хирургического вмешательства. Вненадпочечниковые феохромоцитомы отличаются инвазивным ростом, склонностью к рецидивам и более часто имеют злокачественное течения, чем надпочечниковые. Единственным абсолютным доказательством злокачественности является метастазирование в те анатомические области, в которых в норме не присутствуют параганглии. Наиболее часто феохромоцитома метастазирует в лимфатические узлы, кости, легкие, печень.
Прогноз заболевания       
            В результате проведенного своевременного радикального хирургического лечения феохромоцитомы заболевание полностью излечивается. Эффективность радикального хирургического лечения феохромоцитомы при доброкачественности опухоли высокая и составляет 95%. В случаях злокачественности пятилетняя выживаемость достигает 44%.
            При отсутствии осложнений тяжелых гипертонических кризов  (ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, отслойка сетчатки), которые отмечаются в запущенных случаях заболевания, трудоспособность больных после хирургического лечения полностью сохраняется.